技术转让、技术咨询、技术服务

未申请专利

随着新的诊断设备不断问世，造影技术不断提高，推动了造影剂市场不断地发展，近几年国内外市场造影剂品种增长较快，碘普罗胺在X-射线用造影剂全球市场销售额排名第一，在国内市场排名第二，开发前景相当巨大。碘普罗胺的临床用量很大，每100 mL制剂中含碘普罗胺87克。每个碘普罗胺制剂的生产厂家每年大约需
需要碘普罗胺原料药50~100吨。目前，我国已有多个厂家申报了碘普罗胺注射液。因此，碘普罗胺原料药的
合成研究引起了人们极大的兴趣。目前碘普罗胺原料药是按专利US4364921公布的工艺合成的，即以异酞酸单甲酯为原料，经8步合成碘普罗胺，总收率约10[%]左右。该工艺存在如下缺陷：一是使用商品化的昂贵的甲氧基乙酰氯，其中含有微量的二氯亚砜，对下一步胺酰化反应产生很大影响，且工艺成本高居不下；二是三碘化反应中，碘化产物很难析出，致使三碘化收率较低，还容易产生一碘化和二碘化的副产物；三是缩合反应中会产生和主产物结构相似的二元酰胺化副产物，该副产物很难分离，需经过多次重结晶等操作才能降低这个副产物含量，且这个杂质会一直带到成品中，严重影响了原料药的质量和工艺收率；四是碘普罗胺成品中有四个立体异构体Z1、Z2、E1、E2， EP 7.0关于碘普罗胺的标准中严格规定了这四个异构体的含量，但按专利工艺制备的成品中Z1和E1两个异构体的含量都偏高，而且随着生产碘普罗胺注制剂制备过程中随温度的升高这两个异构体的含量还会进一步上升。因此，按照专利工艺很难制备符合EP7.0
标准的碘普罗胺原料药。

（1）一条技术领先优势明显的中试生产碘普罗胺的新工艺
设计了一条经5步生产碘普罗胺的工艺，该工艺步骤少，收率高，稳定、操作简单、安全，总收率能达40[%]以上。
（2）采用自制新的复合催化剂催化还原反应
在还原工艺中，创新性地采用自制的金属复合催化剂，反应时间由10 h缩短至1.5 h；还原产率达90[%]以
上。
（3）一锅碘代工艺
采用氯化碘制备与三碘化一锅反应工艺，后处理中创新性地加入无机盐，使生成物析出快速、充分，从
而能以90[%]以上的高收率制备三碘化产物。
（4）一锅酰化工艺
采用甲氧基乙酰氯制备与酰胺化一锅反应工艺，高收率地得到酰胺化产物。甲氧基乙酰氯制备中，采用
三光气为酰氯剂，有效地避免了二氯亚砜对后续反应的干扰。新工艺收率高，处理简单，原料价廉，成本低。
（5）用无机盐催化剂催化缩合反应控制二元缩合副产物的工艺

（1）采用该中试工艺生产碘普罗胺的总收率达40[%]以上。
（2）按该工艺生产的碘普罗胺为白色固体，纯度大于99[%]，成品杂质总量低于1.0[%]。
（3）产品品质完全符合或优于EP7.0关于碘普罗胺的质量标准。
（4）全部采用国产原材料，生产每公斤碘普罗胺原料成本不超过3000元。